Erste Funde in der Region stammen aus der späten Altsteinzeit. Aus dieser Zeit wurde ein Lager westlich von Bad Frankenhausen belegt, das vermutlich zur Großwildjagd diente.
Im Neolithikum begann man mit dem Anbau von Getreide, der Züchtung von Haustieren und der Herstellung von Keramik. Siedlungsfunde der Linienbandkeramik, der Rössener Gruppe und der Stichbandkeramik befanden sich zumeist in den Talauen.
Im mittleren Neolithikum wurden in der Region Anhöhen als Siedlungsplätze gewählt. Aus dieser Zeit stammt z.B. eine Siedlung der Bernburger Gruppe auf dem Gelände der Ochsenburg.
Aus dem jüngeren Neolithikum stammen Funde der Glockenbecherkultur und der Schnurkeramik.

In der Bronzezeit entstand in Mitteldeutschland die Aunjetitzer Kultur. Bronzehortfunde aus dieser Zeit (z.B. bei Tilleda) weisen auf den Abbau und die Verarbeitung von Kupfer. Nach dem Zerfall der Aunjetitzer Kultur bildete sich hier die Unstrutgruppe heraus, deren Siedlungen besonders auf steil abfallenden Bergen gelegen und durch Ringwälle gesichert waren. Aus dieser Zeit stammen auch Funde in den Höhlen im Kosackenberg.
Während der frühen Eisenzeit fand die Unstrutgruppe unter südlichen Einflüssen ihre Fortsetzung als Thüringische Kultur. Aus dieser Zeit stammen Funde auf dem Gelände der Oberburg Kyffhausen.
Kurz vor Beginn der Zeitrechnung wanderten Germanen in die Gegend ein. Die hier ansässige, bereits mit keltischen Einflüssen versehene Bevölkerung wurde an die germanische Kultur angepasst, konnte aber auch ihre südlichen Einflüsse an die neuen Siedler weitergeben. Siedlungen aus dieser Zeit befanden sich in der Nähe von Quellen, Bächen oder Flüssen.
Während der römischen Kaiserzeit gehörte die Region zum Stammgebiet der Hermunduren. Fundstellen befinden sich in der Region z.B. bei Tilleda und Steinthaleben.

Um 400 entstand das Königreich der Thüringer. Nach der Eroberung durch die Franken (531) versuchten die Merowingerkönige, Thüringen ihrem Staat einzuverleiben. Franken wurden als Siedler zwischen den Thüringern angesetzt, um die thüringischen Selbstständigkeitsbestrebungen zu unterdrücken. Zugleich übernahm der fränkische Staat den Schutz der Thüringer vor fremden Angriffen. Aus dieser Zeit stammt eine befestigte Station auf dem Gelände der Königspfalz Tilleda.

Im 10.Jh. bildete die Gegend um den Harz und damit auch die Kyffhäuserregion das Kernland des deutschen Reiches. Das Gebiet gehörte zu den wirtschaftlich und kulturell entwickelten Gebieten im Reich. Die Gegend dürfte verhältnismäßig dicht besiedelt gewesen sein und die zahlreichen Wüstungen lassen auf viele Siedlungen schließen.
Im 11.Jh. errichteten die deutschen Könige Hochburgen zum Schutz ihres Besitzes und als Beweis ihrer Macht. Aus dieser Zeit stammen die Falkenburg und die erste Anlage der Burg Kyffhausen.
Bereits im 12.Jh. verlagerte sich der Schwerpunkt des Reiches weiter nach Süddeutschland, wodurch die Pfalz Tilleda und Kyffhausen an Bedeutung verloren.

Nach dem Tod Friedrichs II. und dem Zusammenbruch des Stauferreiches (1250) war die Region oft Schauplatz politischer und kriegerischer Auseinandersetzungen im Thronstreit. So waren bis zur Mitte des 14.Jh. die Grafen von Beichlingen-Rothenburg die führende Feudalgewalt in der Region. Nach deren Niedergang übernahmen die Grafen von Schwarzburg die Nachfolge. In dieser Zeit wuchs die Sehnsucht nach einer starken Reichsgewalt und der Wiederkehr des letzten staufischen Kaisers. Kyffhausen als größte Burg der Reichsgewalt in Thüringen veranschaulichte die Stärke des einstigen Reiches und ist somit Grundlage für die Lokalisierung der Kaisersage für den Kyffhäuser.

Am 15.05.1525 fand bei Frankenhausen die Entscheidungsschlacht im Großen Deutschen Bauernkrieg mit der verheerenden Niederlage der Bauern statt.
Einen weiteren Rückschlag erlitt das Kyffhäusergebiet im Dreißigjährigen Krieg, der die Gegend besonders ab 1626 stark in Mitleidenschaft gezogen hatte. Besonders kritisch waren Pestjahre von 1626, 1681 und 1683. Der Rückgang der Bevölkerung und die Schwierigkeiten in der Wiederbesetzung der wüst gewordenen Bauernstellen führte hier zu Zugeständnissen der Grund- und Gutsherren an die Bauern und damit zu einem relativ guten Verhältnis zueinander.

Die wirtschaftliche Struktur der Gegend veränderte sich bis ins 19.Jh. nur wenig. Der zwischenzeitliche Abbau von Kohle und Kupfer war kaum lohnenswert und brachte keinen bedeutenden Aufschwung. Eine wirtschaftliche Belebung setzte mit der Einführung der Perlmuttknopfindustrie in Frankenhausen und Kelbra ein.
In der zweiten Hälfte des 19.Jh. setzte ein Bevölkerungsrückgang durch Abwanderung nach Übersee und in die Industriestädte ein.
Außer der Landwirtschaft ist der Tourismus seit ca. 1900 einer der wichtigsten Wirtschaftsfaktoren der Region.